Dobroczynny wpływ probiotyków u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie.

 

 

Jolanta Artym

Zakład Terapii Doświadczalnej, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk, ul. R. Weigla 12, 53-114 Wrocław

 

Streszczenie

Coraz więcej wiemy o ogromnej roli, jaką odrywa prawidłowy mikrobiom w fizjologii organizmu ludzkiego. Największe znaczenie dla naszego zdrowia ma mikrobiota zasiedlająca jelita: nie tylko pomaga trawić pokarm i zaopatruje nas w niezbędne witaminy czy minerały, ale też regulując pracę układu immunologicznego chroni przed zakażeniami, przewlekłymi stanami zapalnymi, nowotworami, chorobami alergicznymi i schorzeniami z autoagresji oraz zaburzeniami metabolicznymi, w tym otyłością. Poprzez wydzielane aktywne metabolity wpływa nawet na pracę naszego mózgu, chroniąc przed takimi zaburzeniami jak autyzm. Dla jej kształtowania zasadnicze znaczenie ma wąskie okno czasowe na początku naszego życia: rozwój w łonie matki i 1000 kolejnych dni. Pierwsze mikroby pochodzenia matczynego zasiedlają już płód, potem poród fizjologiczny pozwala na dalszą kolonizację przez mikrobiotę pochwy i jelit matki, a mleko matki wzmacnia i utrwala tworzącą się prawidłową, niezwykle bogatą i zróżnicowaną „społeczność” mikrobiologiczną naszych jelit. Do głównych czynników, które zaburzają rozwój fizjologicznej mikrobioty należą: wcześniactwo, CC i inne zabiegi medyczne, antybiotykoterapia, sztuczne karmienie oraz nadmiar higieny (tworzenie jałowego, „bezpiecznego” środowiska życia dla dziecka). Dysbiozie jelitowej można zapobiegać lub ją łagodzić podając przyszłej mamie, a potem mamie karmiącej i jej nowo narodzonemu dziecku żywność lub preparaty z bakteriami probiotycznymi i/lub substancjami prebiotycznymi. Jak potwierdzono w wielu badaniach, są one bezpieczne i skuteczne w profilaktyce i leczeniu wielu schorzeń wynikających z zaburzeń mikrobioty jelitowej, jak zakażenia, przewlekłe zapalenia, alergie, choroby autoimmunologiczne czy otyłość.

 

Słowa kluczowe: mikrobiom człowieka, rola mikrobiomu, rozwój mikrobiomu, czynniki kształtujące mikrobiom, mikrobiota jelitowa, cesarskie cięcie, dysbioza, probiotyki, prebiotyki

 

 

Wprowadzenie

W ciągu ostatnich 20 lat znacznie poszerzyliśmy naszą wiedzę na temat mikroorganizmów (głównie bakterii) zasiedlających środowisko naturalne, w tym nasze własne organizmy. Do momentu wprowadzenia molekularnych technik identyfikacji (badanie materiału genetycznego bakterii) mogliśmy poznać tylko te gatunki, które udawało się wyhodować w laboratoriach (nieco ponad 1% wszystkich znanych obecnie). To znacznie ograniczało naszą wiedzę o roli bakterii w naszym organizmie. Znaliśmy głównie mikroby patogenne, wywołujące różne zakażenia, a nie zdawaliśmy sobie sprawy z istnienia niezwykłego bogactwa bakterii komensalnych i symbiotycznych, niezbędnych do prawidłowego przebiegu wielu procesów fizjologicznych w naszym ustroju, począwszy od okresu życia płodowego aż do śmierci. Na kondycję mikroflory naszego ciała wpływa wiele czynników, przy czym najważniejszą rolę odgrywają te oddziałujące podczas życia płodowego i pierwszych trzech lat życia: sposób porodu, dieta oraz stosowanie antybiotyków. Zaburzenia mikroflory obserwowano podczas różnych schorzeń: zakażeń, alergii, chorób z autoagresji i zaburzeń metabolicznych. Dostrzeżenie tych zależności w ostatnich latach skłoniło badaczy do szukania możliwości takich modyfikacji składu bakteryjnego naszego organizmu by uzyskać korzystny efekt zdrowotny. Jest to możliwe po doustnym podaniu żywych bakterii (probiotyków) i/lub substancji stymulujących ich wzrost (prebiotyków). Dotychczasowe wyniki badań potwierdzają skuteczność oraz sugerują szerokie zastosowanie tych preparatów w profilaktyce i leczeniu różnych schorzeń, podkreślając jednocześnie ich bezpieczeństwo.

W artykule omówiono najnowsze dane na temat roli mikrobiomu ludzkiego oraz warunków jego kształtowania w pierwszym okresie życia, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu porodu przez cesarskie cięcie (CC). Przedstawiono również możliwe bliskie i dalekie skutki zmian w składzie populacji bakterii jelitowych u dzieci po CC oraz przykłady zastosowania probiotyków/prebiotyków w celu jego normalizacji, a tą drogą minimalizacji powikłań związanych z tym zabiegiem.

 

Mikrobiom człowieka

W 2003 roku zakończono badania składu genomu człowieka (Projekt Badania Genomu Ludzkiego; ang. Human Genome Project). Kolejnym celem naukowców stało się wówczas zbadanie drobnoustrojów bytujących w naszym organizmie. W międzynarodowym Projekcie Badania Mikrobiomu Ludzkiego (ang. Human Microbiome Project) w latach 2007-2013 scharakteryzowano populację wszystkich mikroorganizmów (komensalnych, symbiotycznych i patogennych) zasiedlających różne nisze (struktury anatomiczne) ciała ludzkiego. Ta populacja, określana jako ludzki mikrobiom (ang. human microbiome), składa się z bakterii, grzybów (w tym drożdży), wirusów i bakteriofagów [13]. Populacje drobnoustrojów kolonizujące poszczególne nisze naszego ciała określa się jako mikrobiotę tych nisz. Największą rolę przypisuje się tworzącym go bakteriom. Na powierzchni i wewnątrz naszego ciała żyje około 40×1012 (40 bilionów) komórek bakteryjnych, czyli w przybliżeniu tyle samo, ile mamy naszych własnych komórek (około 30×1012). Najbogatsza jest mikrobiota jelita grubego – tu zamieszkuje 99% wszystkich bakterii zasiedlających nasz organizm, co w przeliczeniu na masę daje 1,5-2 kg [29]. Bogata jest także mikrobiota jamy ustnej (w ślinie i płytkach nazębnych żyje łącznie 1012 bakterii) i górnych dróg oddechowych, jelita cienkiego (1011 bakterii), skóry (1011bakterii) i dróg rodnych. Mniej liczne bakterie wykryto również w miejscach, które długi czas uznawano za jałowe, np. w żołądku, płucach, układzie moczowym, krwi czy mleku (Ryc. 1). Obecnie uważa się, że organizm człowieka i jego mikrobiom są ze sobą ściśle powiązane tworząc jeden wspólny superorganizm. Koegzystencja zwierząt z mikroorganizmami trwa już około 500 mln lat (ssaków około 160 mln lat, a człowieka gatunku Homo sapiens około 200 tysięcy lat), co pozwoliło obu partnerom idealnie dopasować się do wspólnie tworzonego układu [21].

Mikrobiom ma ogromny wpływ na nasze zdrowie, reguluje metabolizm i różne procesy fizjologiczne. Bez mikrobiomu człowiek nie mógłby żyć [13]. Prawidłowy w ilości i strukturze mikrobiom (eubioza) stwierdzany w stanie zdrowia (homeostazy ustroju), zapewnia właściwe działanie układu odpornościowego i przebieg procesów metabolicznych. Najważniejsza dla nas mikrobiota jelitowa uczestniczy m.in. w trawieniu i wchłanianiu substancji odżywczych, wytwarza niektóre witaminy, przyspiesza pasaż jelitowy (zapobiega wzdęciom i zaparciom), reguluje działanie układu odpornościowego, hamuje namnażanie patogennych drobnoustrojów i wzrost komórek nowotworowych. Taką rolę pełni dzięki swoim licznym antygenom powierzchniowym i aktywnym metabolitom, do których należą m.in. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (ang. short chain fatty acids; SCFAs): masłowy, octowy i propionowy. Zaburzenia mikrobiomu, określane jako dysbioza (dysbakterioza), towarzyszą wielu schorzeniom: zakażeniom, przewlekłemu zapaleniu, alergiom, chorobom autoimmunologicznym, nowotworom czy zaburzeniom metabolicznym [8; 13; 34].

Mikrobiom (liczebność, skład oraz aktywność metaboliczna) dorosłych, zdrowych ludzi ukształtowany podczas trzech pierwszych lat życia jest zasadniczo stały i charakterystyczny dla danej niszy anatomicznej oraz danej osoby. Zależy od środowiska życia (np. region geograficzny, wieś vs. miasto), trybu życia (dieta, używki, zażywane leki, poziom higieny, stres). Mikrobiota jelitowa zawiera ponad 500 gatunków bakterii, głównie należących do jednego z 4 typów: Firmicutes (tu należy ponad 100 gatunków z rodzaju Lactobacillus), BacteroidetesProteobacteria oraz Actinobacteria (tu rodzaj Bifidobacterium). Zaobserwowano niewielkie i krótkotrwałe zmiany w obrębie mikrobioty jelitowej podczas stosowania znacznie zmienionej diety, np. bogatej w węglowodany roślinne po zwykłej diecie bogatej w tłuszcze zwierzęce [35]. Znaczne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej notowano natomiast po antybiotykoterapii – przyjmowanie antybiotyków może ją istotnie zubażać i zmieniać na długi czas (dni, miesiące, lata lub nawet trwale) w zależności od spektrum działania zastosowanych antybiotyków i czasu antybiotykoterapii [10].

Początkowy okres życia jest zatem zasadniczy dla rozwoju mikrobiomu. To, w jaki sposób przebiegnie kolonizacja organizmu (zwłaszcza jelita) dziecka przez drobnoustroje zadecyduje w dużym stopniu o jego dalszym życiu. Stała, określana jako „rdzeniowa” mikrobiota jelitowa (ang. core gut microbiota) kształtuje się już u płodu oraz podczas kolejnych 3 lat. Na jej rozwój wpływa kilka czynników: 1) zdrowie matki w okresie ciąży i laktacji, 2) sposób porodu, 3) wiek ciążowy podczas porodu, 4) sposób karmienia, 5) przyjmowanie antybiotyków i inne medyczne interwencje oraz 6) zróżnicowanie mikrobiologiczne środowiska życia dziecka [14].

 

Rodzaj porodu jako czynnik kształtujący mikrobiom

Istotnym czynnikiem kształtującym mikrobiotę jelitową dziecka jest sposób, w jaki przychodzi na świat. Nabrał on szczególnego znaczenia w ciągu ostatnich 20 lat, kiedy znacznie wzrosła liczba porodów drogą cesarskiego cięcia (CC). To obecnie najpowszechniej przeprowadzana procedura chirurgiczna u kobiet. W 1985 roku w Wielkiej Brytanii tą drogą urodziło się 10% dzieci, a w 2010 roku już prawie 25%, z czego 40% − drogą elektywnego CC (planowanego, „na zimno”, bez rozpoczęcia akcji porodowej). W USA odsetek CC wynosi ponad 30%, a w Chinach i niektórych krajach Ameryki Południowej 40-50% [18]. W Polsce według najnowszego Raportu Fundacji Rodzić Po Ludzku CC w 2015 roku stanowiły 43% wszystkich porodów (dla porównania w 2006 roku 27%) [12]. Pamiętając o niewątpliwych korzyściach CC, należy mieć na uwadze liczne ujemne strony tej interwencji, w tym jej niekorzystny wpływ na rozwój mikrobiomu nowo narodzonego dziecka.

Zgodnie z prawami Natury młode ssaki od milionów lat opuszczają organizm matki przez kanał rodny kontaktując się z różnorodną, licznie bytującą tu komensalną i symbiotyczną mikrobiotą. Przejście przez pochwę zapewnia noworodkowi „kulturę starterową” drobnoustrojów, które jako pierwsze kolonizują jego organizm. Mikrobiota pochwy zmienia się podczas ciąży, z charakterystyczną przewagą bakterii z rodzaju Lactobacillus (L. crispatusL. inersL. jenseniiL. gasseri), które wytwarzając kwas mlekowy obniżają pH pochwy i chronią przed rozwojem patogenów [14].

Dziecko podczas porodu naturalnego nabywa mikrobiotę kolonizującą krocze matki, czyli typową dla pochwy i jelita, głównie z rodzajów Lactobacillus, Bifidobacterium,Prevotella Sneathia. Urodzone przez CC jest kolonizowane głównie przez drobnoustroje zasiedlające skórę, z rodzajów: StaphylococcusCorynebacterium i Propionibacterium [11]. Ponadto zasiedlanie jelita przez bakterie z rodzaju Bacteroides i Bifidobacterium jest opóźnione o około jeden miesiąc po porodzie, podczas gdy w tym czasie występuje już znaczna kolonizacja przez laseczki Clostridium difficile, Clostridium perfringens i inne potencjalnie patogenne bakterie z rodzajów: KlebsiellaHaemophilusCitrobacterEnterococcus oraz Escherichia. Niektóre badania wykazały, że te różnice w składzie mikrobioty jelitowej mogą utrzymywać się przez długi czas; u dorosłych urodzonych przez CC wciąż zachowana była przewaga niektórych gatunków bakterii z rodzajów Haemophilus Clostridium, czego nie obserwowano u osób dorosłych urodzonych siłami natury. Po CC stwierdza się też ogólnie mniejsze zróżnicowanie mikrobioty jelitowej, z jednoczesną mniejszą powszechnością bakterii z rodzajów Bacteroides Bifidobacterium sp. [18; 23; 27; 32].

Największe zmiany w mikrobiocie jelitowej obserwowano po elektywnym CC w porównaniu z CC przeprowadzonym już po rozpoczęciu porodu (wystąpienie skurczów macicy i przerwanie błon płodowych) [23]. Wskazuje to, że nie tylko przejście przez kanał rodny, ale cały proces porodu jest ważną determinantą przyszłego rozwoju mikrobioty. Należy pamiętać, że poród wywołuje duże zmiany hormonalne w ustroju zarówno matki, jak i dziecka, które przygotowują oboje do tego trudnego procesu. Reakcja stresowa u dziecka jest znacznie silniejsza niż obserwowana u osób dorosłych, o czym świadczy wyrzut katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny) większy niż u pacjentów z zawałem serca czy guzem chromochłonnym. Ma ona przystosować dziecko do nowych warunków życia poza ustrojem matki. Stąd poród przez elektywne CC niesie ze sobą różnorodne powikłania, m.in. ze strony układu oddechowego, zaburzenia termogenezy i ciśnienia krwi, zmiany w metabolizmie glukozy i lipidów, opóźnione pierwsze karmienie, niedokrwistość oraz zmieniony fenotyp immunologiczny (mniejsza liczba i aktywność różnych komórek odpornościowych, niższe stężenia wielu cytokin w krążeniu, obniżenie systemu odporności wrodzonej) [18]. Można przypuszczać, że wszystkie te czynniki także wpływają na rozwój mikrobiomu dziecka urodzonego przez CC.

Dodatkowe znaczenie może mieć odmienny skład hormonalny oraz mikrobiologiczny mleka matek, które rodziły przez CC względem pokarmu kobiet rodzących siłami natury [18; 27]. Zarówno matka jak i dziecko w okresie poprzedzającym CC profilaktycznie otrzymują antybiotyki, co stanowi kolejny czynnik niekorzystnie kształtujący mikrobiotę dziecka.

Rozważając nabywanie mikrobioty przez dziecko podczas CC należy także mieć na uwadze dodatkowe elementy, które stanowią wskazania do tej procedury po stronie matki, a które już podczas życia prenatalnego mogą kształtować mikrobiotę dziecka. Są to: przedwczesny poród, znaczna otyłość, cukrzyca ciążowa, duże rozmiary dziecka, zakażenie matki.

Do niedawna uważano, że płód rozwija się w macicy w warunkach jałowych. Ostatnie odkrycia podważają jednak ten dogmat. Bakterie znaleziono w płynie owodniowym, błonach płodowych, łożysku, krwi pępowinowej i smółce podczas fizjologicznych ciąż, co wskazuje na wczesną ekspozycję ustroju dziecka na mikroby, już podczas życia płodowego [33]. Bakterie mogą trafiać do jelita płodu wraz z matczyną krwią pępowinową lub połknięte w płynie owodniowym. Ściana jelita zdrowych osób jest przepuszczalna dla pewnej liczby bakterii, które wyłapywane przez komórki dendrytyczne wchodzą do blaszki właściwej jelita, a stąd, pokonując barierę krezkowych węzłów chłonnych, są transportowane z krwią i limfą (m.in. wewnątrz monocytów i makrofagów) do różnych organów wewnętrznych, także łożyska [4; 33]. W tej sytuacji jest oczywiste, że prawidłowy skład mikrobioty jelitowej matki kształtuje prawidłową mikrobiotę jelita dziecka. Mikrobiota jelitowa kobiety zmienia się podczas ciąży z charakterystycznym wzrostem udziału bakterii z typów Proteobacteria Actinobacteria w trzecim trymestrze, co indukuje fizjologiczną oporność na insulinę i sprzyja lepszemu zaopatrzeniu w energię i optymalnemu wzrostowi płodu [31]. Na stan mikrobioty jelitowej ciężarnej i matki wpływają: dieta, zażywane leki (w tym sterydy i antybiotyki), długotrwały stres, otyłość, zakażenia przewodu pokarmowego.

Duży udział wśród dzieci urodzonych przez CC stanowią wcześniaki (połowa dzieci <32 tygodnia ciąży rodzi się tą drogą) [18]. U nich szczególnie niekorzystnie rozwija się mikrobiota jelitowa, ze względu na niedojrzały przewód pokarmowy i układ immunologiczny oraz: opóźnione żywienie doustne (często preparatami mlekozastępczymi), zastosowanie inwazyjnych procedur medycznych (w tym CC, antybiotyko- i sterydoterapii), długi pobyt na oddziale szpitalnym. Wszystkie te czynniki prowadzą do zaburzeń w składzie i liczbie bakterii jelitowych, nabywanych głównie ze środowiska szpitalnego: powietrza, od innych pacjentów i personelu medycznego. Mała różnorodność mikrobioty jelitowej z dużym udziałem bakterii z typu Proteobacteria oraz małym Firmicutes wiąże się z rozwojem nekrotycznego zapalenia jelit (ang. necrotizing enterocolitis; NEC), które dotyka kilku % wcześniaków, szczególnie z niską masą urodzeniową, i kończy się śmiercią ¼ z nich. Jest wynikiem nadmiernej odpowiedzi niedojrzałego układu immunologicznego jelita na bakterie i ich toksyny.

Różnorodne czynniki kształtujące mikrobiotę jelitową dziecka urodzonego przez CC podsumowano na Ryc. 2.

 

Skutki zdrowotne CC związane z nieprawidłową mikrobiotą jelitową

Dziecko rodzi się z niedojrzałym układem immunologicznym, a mikrobiota jelitowa jest niezbędna dla jego prawidłowego rozwoju. Bakterie jelitowe i ich metabolity (m.in. SCFA) regulują namnażanie, różnicowanie i aktywność limfocytów T: pomocniczych (Th) oraz regulatorowych (Treg), jak również limfocytów B wytwarzających immunoglobuliny (Ig) różnych klas. Szczególnie ważne jest różnicowanie naiwnych limfocytów T do limfocytów Treg o fenotypie Foxp3 oraz różnych typów limfocytów Th: Th1, Th2 i Th17. Limfocyty Treg hamują różnicowanie naiwnych limfocytów T do komórek Th, hamują także aktywność mastocytów, bazofilów, eozynofilów oraz limfocytów B wytwarzających IgE. Limfocyty Th natomiast, poprzez wydzielane cytokiny prozapalne, aktywują odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko różnym patogenom dostającym się do przewodu pokarmowego. Niezwykle ważna jest sprawna regulacja tych komórek, gdyż brak równowagi w aktywności limfocytów Th1/Th2 prowadzi do rozwoju przewlekłych stanów zapalnych, schorzeń o podłożu autoimmunologicznym i alergii [13; 32]. Częstość tych chorób w populacji państw rozwiniętych wzrosła kilkukrotnie w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat, co wiąże się z czynnikami środowiskowymi: coraz częstszymi porodami przez CC i ograniczonym kontaktem z drobnoustrojami środowiskowymi w dzieciństwie (tzw. teoria nadmiernej higieny), co znacznie zubaża mikrobiotę jelitową i upośledza rozwój układu odpornościowego. Nieodpowiednio „wyuczony” układ immunologiczny zbyt silnie reaguje na niegroźne antygeny środowiskowe (np. z pokarmu) lub niszczy własne tkanki [13; 23].

Dysbioza jelitowa po CC została do tej pory powiązana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju następujących chorób: astmy, kataru alergicznego, alergii pokarmowych, egzemy/atopowego zapalenia skóry, cukrzycy typu I, autoimmunologicznego zapalenia stawów, zapalnych chorób jelita (przewlekłego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna), celiakii, otyłości, niedoborów immunologicznych, białaczki i autyzmu [9; 18; 23; 27]. Związek dysbiozy, CC oraz wymienionych schorzeń wykazano w kilkunastu zbiorczych analizach (metaanalizach) poszczególnych badań, które objęły łącznie kilka milionów dzieci i osób dorosłych urodzonych przez CC w różnych krajach. Wymienione choroby obserwowane w późniejszym okresie życia można więc uważać za późne powikłania CC.

Wczesne powikłania związane z nieprawidłowym rozwojem mikrobioty jelitowej obserwowane po CC to groźne zakażenia komensalnymi grzybami z rodzaju Candida, bakteriami patogennymi, m.in. z rodzajów KlebsiellaHaemophilus, Clostridium, a także bakteriami opornymi na klasyczną antybiotykoterapię, np. metycylinoopornym Staphylococcus aureus (MRSA) nabywanym jako zakażenie szpitalne [4; 23].

Wczesne i późne skutki zaburzeń mikrobioty jelitowej po CC przedstawiono na Ryc. 2.

 

Probiotyki/prebiotyki u matki i dziecka po CC

Okno czasowe, kiedy rozwija się mikrobiota jelitowa jest dość wąskie i obejmuje okres życia prenatalnego i pierwsze 3 lata życia postnatalnego. W tym czasie możliwe są różne interwencje u ciężarnej/matki karmiącej oraz dziecka, które mogą wpłynąć na rozwój mikrobioty jelitowej oseska, korygując w pewnym stopniu nieprawidłowości spowodowane porodem drogą CC. Najwcześniejszym sposobem profilaktyki zaburzeń mikrobioty u dziecka jest zadbanie o zdrowie jego matki, co w oczywisty sposób korzystnie wpłynie na stan jej własnej mikrobioty jelitowej, która jest przekazywana drogą krwi rozwijającemu się płodowi, a potem wraz z mlekiem noworodkowi/niemowlęciu [14]. Matczyne bakterie jelitowe drogą krwi (niesione w leukocytach) mogą trafiać nie tylko do łożyska i płodu, ale też do gruczołu sutkowego i wraz z mlekiem matki do jelita dziecka [4; 33]. Doświadczalnie potwierdzono transfer bakterii z rodzajów LactobacillusBifidobacteriumStaphylococcus oraz Clostridium z jelita matki do jelita dziecka karmionego piersią.

W mleku ludzkim stwierdzono obecność bakterii z ponad 200 różnych gatunków (należących do 50 rodzajów), w liczbie 109/litr. Bakterie w gruczole sutkowym pojawiają się w trzecim trymestrze ciąży, w tym samym czasie, kiedy zmienia się skład mikrobioty jelitowej i następuje jej większa translokacja do krążenia. Liczba bakterii jest więc największa w siarze (colostrum), potem wolno spada podczas dalszej laktacji i szybko podczas inwolucji gruczołu sutkowego. Wszystkie te zmiany skoordynowane są z gospodarką hormonalną w organizmie kobiety [4]. Warto pamiętać, że poza korzystnymi bakteriami mleko ludzkie zawiera cenne substancje sprzyjające wzrostowi symbiotycznych bakterii, w tym oligosacharydy (m.in. galaktooligosacharydy; GOS i fruktooligosacharydy; FOS), które nie są trawione przez enzymy jelitowe dziecka, ale są źródłem energii dla mikrobów jelitowych, a także substancje hamujące wzrost mikrobów patogennych, jak: laktoferyna, lizozym, laktoperoksydaza i immunoglobuliny klasy A (IgA) [14]. Dla prawidłowego rozwoju mikrobioty jelitowej noworodka, szczególnie urodzonego przez CC, ważne jest więc jak najwcześniejsze rozpoczęcie karmienia naturalnego przez matkę, która jest w dobrej kondycji zdrowotnej.

Zdrowie matki można modyfikować podając probiotyki (żywe drobnoustroje korzystnie wpływające na nasz organizm) i/lub substancje stymulujące ich wzrost, czyli prebiotyki, zarówno w żywności, jak i w postaci suplementów diety [31]. Chociaż zażyte doustnie bakterie probiotyczne tylko czasowo kolonizują jelito zdrowych dorosłych osób z ustaloną mikrobiotą jelitową [5], mogą być skutecznie przekazywane z matki na dziecko podczas porodu i karmienia piersią [4; 28]. Ciekawe badanie przeprowadzono w Niemczech u 6 matek spodziewających się potomstwa [28]. Kobiety przyjmowały doustnie Lactobacillus rhamnosus szczep GG podczas trzeciego trymestru ciąży, ale nie po porodzie. Część dzieci urodziła się siłami natury, część przez CC, noworodkom nie podawano probiotyku, wszystkie były karmione piersią przez okres 1-7 miesięcy. U dzieci (poza jednym urodzonym przez CC) wykryto w jelitach podawane wcześniej matkom bakterie probiotyczne. Najdłużej utrzymywały się przez okres 24 miesięcy po urodzeniu. Takie same bakterie były obecne w jelitach matek, a nawet u starszego rodzeństwa badanych dzieci. Z uzyskanych wyników można wnioskować, że bakterie probiotyczne obecne w jelicie matki kolonizowały dziecko co najmniej jedną z trzech dróg: in utero, podczas porodu i z mlekiem matki [28]. W innych badaniach klinicznych potwierdzono natomiast korzystny wpływ probiotyków przyjmowanych przez ciężarne i matki karmiące u ich potomstwa – probiotyki zapobiegały wystąpieniu atopowego zapalenia skóry [25]. Ich skuteczność może wynikać ze zmiany profilu cytokinowego mleka, tak że promuje ono odpowiedź typu Th1 w jelicie dzieci, co chroni przed reakcjami alergicznymi [14].

Prebiotyki (głównie GOS i FOS) podawane matkom podczas ciąży i karmienia istotnie zwiększały liczbę Bifidobacterium sp. w jelicie kobiet, ale to bifidogenne działanie nie było widoczne u ich dzieci [19]. Kilka testów klinicznych potwierdziło także korzystne działanie prebiotyków podawanych niemowlętom – obserwowano korzystny wpływ na skład i stabilizację mikrobioty jelitowej (wzrost udziału Bifidobacterium sp. i Lactobacillus sp., a spadek patogenów, m.in. Bacteroides i E. coli) oraz modulację działania układu immunologicznego, co przekładało się na rzadsze występowanie infekcji jelitowych i biegunek oraz zakażeń dróg oddechowych, rzadszą potrzebę stosowania antybiotyków oraz mniejszą częstość egzemy/atopowego zapalenia skóry [24; 30].

Liczne są badania, w których oceniano skuteczność probiotyków w ogólnej grupie dzieci i dorosłych. Analiza 313 takich prób z ostatnich 5 lat obejmujących prawie 47 tysięcy osób potwierdziła korzystny wpływ suplementacji probiotyków m.in. w profilaktyce biegunek, NEC, ostrych infekcji górnych dróg oddechowych, egzemy czy zaostrzeń objawów płucnych u dzieci z mukowiscydozą. Obserwowano też poprawę parametrów kardiometabolicznych i obniżenie wskaźników zapalenia u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 [34]. Zbiorcze zestawienie wyników wybranych badań pediatrycznych zawiera Tab. 1.

Nieliczne są natomiast testy, w których oceniano wpływ probiotyków na zdrowie dzieci urodzonych przez CC. W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie fińskiej 1223 matki i ich dzieci (urodzone naturalnie i przez CC) z dużym ryzykiem alergii otrzymywały złożony preparat probiotyków (BifidobacteriumLactobacillus i Propionibacterium) przez okres odpowiednio 1 miesiąca przed porodem i pierwszych 6 miesięcy życia [20]. W analizie przeprowadzonej po 5 latach korzystne wyniki zanotowano tylko u dzieci urodzonych przez CC: mniej z nich cierpiało na alergię zależną od IgE (24,3% vs. 40,5% w grupie placebo). W innym badaniu noworodki urodzone przez CC (n=21) i otrzymujące w ciągu pierwszych 3 dni życia preparat mlekozastępczy z Lactobacillus reuteri miały po 2 tygodniach oraz po 4 miesiącach mikrobiotę jelitową bardziej zbliżoną do dzieci urodzonych naturalnie niż grupa kontrolna bez probiotyku [15].

Mechanizm działania bakterii probiotycznych nie jest do końca znany. Choć probiotyki nie kolonizują trwale jelita i nie zmieniają ustalonej, rezydującej tu mikrobioty, swój wpływ leczniczy mogą wywierać poprzez czasowe ograniczanie wzrostu patogenów i promowanie namnażania korzystnych komensali i symbiontów, na drodze m.in. konkurencji o miejsce bytowania czy składniki odżywcze. Mogą też oddziaływać bezpośrednio na organizm gospodarza, regulując, poprzez swoje antygeny lub wydzielane aktywne metabolity, pracę jego układu immunologicznego [7; 13; 34].

Szczepy bakterii stosowane jako suplementy diety lub w żywności są generalnie uznawane za bezpieczne dla ludzi i dobrze tolerowane. Znane są jednak przypadki, gdy np. pałeczki kwasu mlekowego czy bifidobakterie izolowano z różnego rodzaju zakażeń, jak infekcyjnego zapalenia wsierdzia, bakteriemii czy zakażeń lokalnych. Są to jednak przypadki rzadkie i najczęściej zakażenia oportunistyczne u osób z obniżoną odpornością, np. w immunosupresji podczas chemioradioterapii nowotworów [7; 13; 31]. Bakterie i drożdże używane jako probiotyki przechodzą dokładne badania na zwierzętach i ludziach, które nie tylko potwierdzają ich aktywność, ale też bezpieczeństwo. Część drobnoustrojów probiotycznych (LactobacillusBifidobacteriumLactococcus oraz drożdże) została uznana za bezpieczne dodatki do żywności, uzyskując status GRAS (Generally Recognized as Safe) przyznawany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration; FDA) [7].

Skuteczność probiotyków zwiększa się łącząc je w jednym preparacie z substancją prebiotyczną (np. GOS, FOS, inuliną, błonnikiem), która ma ułatwić wzrost i aktywność metaboliczną danego probiotyku. Takie połączenie jest określane mianem synbiotyku.

Komitet ds. Żywienia Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ang. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; ESPGHAN) wydał w 2011 roku wytyczne odnośnie stosowania preparatów mlekozastępczych dla niemowląt wzbogaconych w probiotyki i/lub prebiotyki [6]. Po przeanalizowaniu licznych danych naukowych stwierdzono, że preparaty te są bezpieczne dla zdrowych niemowląt i nie powodują niepożądanych działań. Jednocześnie podkreślono, że obecnie zgromadzone dane są niewystarczające by rekomendować ich rutynowe użycie.

 

Podsumowanie

Postęp w naukach biologicznych i medycznych pozwolił w ciągu ostatnich 20 lat poznać i docenić rolę, jaką symbiotyczne drobnoustroje pełnią w naszej fizjologii. Mikroby są niezbędne byśmy mogli prawidłowo funkcjonować – co do tego nikt nie ma już dziś wątpliwości. Mikrobiom kształtuje się w najwcześniejszym okresie naszego życia: w łonie matki i krótko po narodzinach. O tym, czy jest „zdrowy” czy nie, decyduje wiele czynników: sposób porodu (naturalny lub przez CC), zażywanie antybiotyków, sposób karmienia (naturalne lub sztuczne), środowisko życia (bardziej lub mniej sterylne, w mieście lub na wsi), a nawet posiadanie starszego rodzeństwa i pupila – na przykład psa albo kota w domu (rodzeństwo i zwierzęta „obdarowują” cennymi mikrobami nowego członka rodziny). Wiele z tych czynników możemy modyfikować tak, by kształtowały jak najlepiej mikrobiom dziecka. Często jednak nie można uniknąć CC albo antybiotykoterapii. Można jednak zminimalizować niepożądane konsekwencje tych procedur. Najłatwiejszym i skutecznym podejściem jest podawanie ciężarnej, matce karmiącej i dziecku probiotyków i/lub prebiotyków w żywności lub w suplementach diety. Udowodniono ich skuteczność w profilaktyce i leczeniu wielu schorzeń związanych z nieprawidłową mikrobiotą, w tym zakażeń, chorób zapalnych, alergicznych czy z autoagresji. Na etapie prób są także inne sposoby modyfikacji mikrobiomu nowo narodzonego dziecka, np. tzw. szczepienie waginalne (ang. vaginal seeding), kiedy w dziecko wciera się wydzielinę matczynej pochwy [14; 27], lub przeszczepy kału [34]. Wymagają one jednak dalszych badań, określających ich skuteczność i bezpieczeństwo. Na razie więc to probiotyki/prebiotyki są najlepszym, najłatwiej dostępnym, sprawdzonym i bezpiecznym sposobem „naprawy” mikrobiomu noworodka czy niemowlęcia, wtedy gdy bocian przylatuje ze skalpelem.

 

Piśmiennictwo

 

[1] Ahmadi E, Alizadeh-Navaei R, Rezai MS: Efficacy of probiotic use in acute rotavirus diarrhea in children: A systematic review and meta-analysis. Caspian J. Intern. Med.2015; 6: 187-195.

[2] Al Faleh K, Anabrees J: Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 4: CD005496.

[3] Ananthan A, Balasubramanian H, Rao S, Patole S. Probiotic supplementation in children with cystic fibrosis-a systematic review. Eur. J. Pediatr. 2016; 175: 1255-1266.

[4] Bergmann H, Rodriguez JM, Salminen S, Szajewska H: Probiotics in human milk and probiotic supplementation in infant nutrition: a workshop report. Br. J. Nutr. 2014; 112: 1119-1128.

[5] Bouhnik Y, Pochart P, Marteau P et al: Fecal recovery in humans of viable Bifidobacterium sp. ingested in fermented milk. Gastroenterology 1992; 102: 875-878.

[6] Braegger C, Chmielewska A, Desci T et al: Supplementation of infant formula with probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011; 52: 238-250.

[7] Butel MJ: Probiotics, gut microbiota and health. Med. Mal. Infect. 2014; 44: 1-8.

[8] Coburn B, Guttman DS: The human microbiome. CMAJ 2015; 187: 825.

[9] Curran EA, Dalman C, Kearney PM et al: Association between obstetric mode of delivery and autism spectrum disorder: A population-based sibling design study. JAMA Psychiatry 2015; 72: 935-942.

[10] Dethlefsen L, Relman DA: Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011; 108 (Suppl. 1): 4554-4561.

[11] Dominguez-Bell MG, Costello EK, Contreras M et al: Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. PNAS 2010; 107: 11971-11975.

[12] Doroszewska A: Raport z monitoringu oddziałów położniczych „Medykalizacja Porodu w Polsce”. Fundacja Rodzić po Ludzku, Warszawa 2017 (udostępniony 27.03.2017 na www.rodzicpoludzku/pl)

[13] Fiedurek J: Mikrobiom a zdrowie człowieka. Wydawnictwo Uniwersytetu Marii Curie-Skłodowskiej, Lublin 2014.

[14] Francavilla R, Cristofori F, Tripaldi ME, Indrio F: Intervention for dysbiosis in children born by C-section. Ann. Nutr. Metab. 2018; 73 (Suppl. 3): 33-39.

[15] Garcia Rodenas CL, Lepage M, Ngom-Bru C et al: Effect of formula containing lactobacillus reuteri DSM 17938 on fecal microbiota of infants born by cesarean-section. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016; 63: 681-687.

[16] Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L et al: Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 12: CD006095.

[17] Hao Q, Dong BR, Wu T: Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 2: CD006895.

[18] Hyde MJ, Mostyn A, Modi N, Kemp PR: The health complications of birth by Caesarean section. Biol. Rev. 2012; 87: 229-243.

[19] Jinno S, Toshimitsu T, Nakamura Y et al: Maternal prebiotic ingestion increased the number of fecal bifidobacteria in pregnant women but not in their neonates aged one month. Nutrients 2017; 9: e196.

[20] Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K et al: Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123: 335-341.

[21] Ley R, Lozupone CA, Hamady M, Knight R, Gordon J: Worlds within worlds: evolution of the vertebrate gut microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6: 776-788.

[22] Mansfield JA, Bergin SW, Cooper JR, Olsen CH: Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil. Med. 2014; 179: 580-592.

[23] Montoya-Williams D, Lemas DJ, Spiryda L et al: The neonatal microbiome and its partial role in mediating the association between birth by Cesarean section and adverse pediatric outcomes. Neonatology 2018; 114: 103-111.

[24] Puccio G, Alliet P, Cajozzo C et al: Effects of infant dormula with human milk oligosaccharides on growth and morbidity: a randomized multicenter trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64: 624-631.

[25] Rautava S, Kainonen E, Salminen S et al: Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130: 1355-1360.

[26] Rees CM, Hall NJ, Fleming P, Eaton S: Probiotics for the prevention of surgical necrotising enterocolitis: systematic review and meta-analysis. BMJ Paediatr. Open 2017; 1: e000066

[27] Salas Garcia MC, Yee AL, Gilbert JA, Dsouza M: Dysbiosis in children born by Caesarean section. Ann. Nutr. Metab. 2018; 73 (Suppl. 3): 24-32.

[28] Schultz M, Göttl C, Young RJ et al: Administration of oral probiotic bacteria to pregnant women causes temporary infantile colonization. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.2004; 38: 293-297.

[29] Sender R, Fuchs S, Milo R: Revised estimated for the number of human and bacteria cells in the body. PloS Biol. 2016; 14: e1002533.

[30] Skórka A, Piescik-Lech M, Kolodziej M et al: Infant formulae supplemented with prebiotics: are they better than unsupplemented formulae? An updated systematic review. Br. J. Nutr. 2018; 119: 810-825.

[31] Sohn K, Underwood MA: Prenatal and postnatal administration of prebiotocs and probiotics. Semin. Fetal Neonatal. Med. 2017; 22: 284-289.

[32] Tanaka M, Nakayama J: Development of the gut microbiota in infancy and its impact on health in later life. Allergol. Int. 2017; 66: 515-522.

[33] Thum C, Cookson AL, Otter DE et al: Can nutritional modulation of maternal intestinal microbiota influence the development of the infant gastrointestinal tract? J. Nutr.2012; 142: 1921-1928.

[34] Valdes AM, Walter J, Segal E, Spector TD: Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ 2018; 361: k2179.

[35] Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al: Linking long-term dietary patterns with gut microbiome enterotypes. Science 2011; 334: 105-108.

 

 

 

 

Ryc. 1. Mikrobiom ciała ludzkiego. Po lewej stronie podano ogólną liczbę komórek składających się na nasze ciało, po prawej – ogólną liczbę bakterii zasiedlających nasze ciało z podziałem na mikrobiotę poszczególnych nisz anatomicznych; opracowano w oparciu o [29].

artym1

 

 

Ryc. 2. Podsumowanie warunków wpływających na rozwój mikrobioty jelitowej dzieci urodzonych przez CC. Po prawej stronie: nieprawidłowości w organizmie matki, które wpływają niekorzystnie na jej mikrobiotę, a zarazem na kształtującą się mikrobiotę płodu (czynniki te stanowią wskazania do CC); w środkowej części: czynniki podczas samego CC, które bezpośrednio i pośrednio wpływają na skład mikrobioty noworodka; po prawej stronie: wczesne i późne skutki zdrowotne u dzieci urodzonych przez CC, które są sumą nieprawidłowości w rozwoju mikrobioty jelitowej oraz wrodzonych czynników genetycznych; opracowano w oparciu o [7; 18; 23; 27; 32].

poród ccc

 

 

Tab. 1. Zestawienie wybranych metaanaliz pediatrycznych badań klinicznych wykazujących skuteczność profilaktycznego/leczniczego stosowania probiotyków z różnych wskazań; opracowano według [34].

 

Cel postępowania

(profilaktyka lub leczenie)

Liczba badań/

łączna liczba uczestników

Wynik badania Pozycja piśm.
Przewlekła biegunka wywołana zakażeniem Clostridium difficile 39/9955 Probiotyki były bezpieczne i skuteczne w profilaktyce zakażeń (spadek liczby infekcji o 70%) [16]
NEC u wcześniaków 17/5338 Podawane enteralnie probiotyki były skuteczne w profilaktyce NEC (spadek częstości występowania o 57%) i śmiertelności z innych przyczyn (spadek o 35%) [2; 26]
Ostre zakażenia górnych dróg oddechowych u dzieci, dorosłych i osób starszych 12/3720 Podawane profilaktycznie probiotyki zmniejszały liczbę osób z objawami infekcji, skracały czas trwania objawów i czas absencji w szkole oraz użycie antybiotyków [17]
Egzema u niemowląt i dzieci 16/2797 Probiotyki podawane przez pierwsze kilka lat życia dziecka zmniejszały częstość występowania egzemy o 26% [22]
Biegunka rotawirusowa u niemowląt i dzieci 14/1149 Probiotyki podawane leczniczo skracały czas trwania biegunki [1]
Zaostrzenie objawów płucnych u dzieci z mukowiscydozą 9/275 Redukcja współczynnika zaostrzenia objawów o 75% [3]

 

Kup Teraz!